Oncología celular y molecular

El objetivo general del Programa de Investigación de Oncología Celular y Molecular (CMO) es realizar investigaciones básicas relevantes para el cáncer que se centren en descubrir los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan la iniciación del tumor y la progresión del cáncer. Nuestros objetivos son traducir nuestros descubrimientos en biomarcadores de diagnóstico y pronóstico y objetivos de intervención en entornos clínicos y comunitarios, con especial énfasis en aquellos cánceres con alta incidencia, mortalidad o disparidad en nuestra área de influencia.

El Programa CMO tiene tres temas generales que encarnan sus objetivos científicos:

• Mecanismos cancerígenos de exposiciones ambientales: Descubrir los mecanismos moleculares y celulares por los cuales los carcinógenos ambientales y los factores de riesgo conductuales relevantes para nuestra área de influencia promueven el cáncer.
• Regulación del genoma: Definir los mecanismos y las vías por las cuales la estabilidad del genoma, las alteraciones epigenéticas y la regulación transcripcional se interrumpen en las células cancerosas.
• Señalización celular y microambiente tumoral: Determinar cómo se alteran las vías de señalización celular, las actividades celulares y las interacciones célula-célula durante el inicio y la progresión del cáncer y dentro del microambiente del tumor.

Objetivo 1: Mecanismos cancerígenos de las exposiciones ambientales: descubrir los mecanismos moleculares y celulares mediante los cuales los carcinógenos ambientales y los factores de riesgo conductuales relevantes para nuestra zona de influencia promueven el cáncer.  Los efectos de las exposiciones ambientales sobre la carcinogénesis son el foco de múltiples grupos en CMO. El Centro de Metales en Biología y Medicina de la Universidad de Nuevo México (NIGMS P20GM130422) dirigido por Campén (CCPS) continúa apoyando la investigación de tres miembros jóvenes de CMO para investigar el papel del tungsteno en el cáncer de mama (Tornillo; Perno, Adv. Farmacéutico. 2023); hierro en la reprogramación metabólica en el cáncer de colon (Xue; Liu y col., Inflamm. Enfermedad intestinal. 2023; Kim y col., Adv. Ciencia. 2023;); y daño oxidativo estimulado por partículas de arsénico y alteración de la reparación del ADN en el pulmón (Zhou; Speer et al., Comm Biol 2023; Medina et al., Agua 2023;). Miembros de la OCM Blossom y Hudson También se desempeñará como subdirector y director de tutoría, respectivamente, en esta subvención CoBRE.

los grupos de Hudson y Zhou Logró avances importantes en la comprensión de los mecanismos moleculares por los cuales el arsénico y el uranio, metales que son contaminantes ambientales importantes en NM, causan daño al ADN e inhiben las vías de reparación del ADN que contribuyen a la inestabilidad del genoma. Su investigación en curso sobre el papel co-cancerígeno del arsénico y la radiación UV (UVR) cuenta con el apoyo de una subvención del MPI para Hudson y el Dr. Liu (Stonybrook) para investigar las firmas mutacionales de esta exposición ambiental combinada (NIEHS R01ES030993). La coexposición condujo a un enriquecimiento de más del doble de la carga mutacional de UVR e identificó una nueva característica asociada solo con la coexposición a arsénico más UV en queratinocitos humanos y piel de ratón (colaboración con Zhou: Speer y col., Adv. Farmacéutico. 2023; Speer y cols. Com. Biol. 2023).  Hudson utilizaron un modelo preclínico de ratón para demostrar que la suplementación con zinc reducía la cantidad de arsénico detectado en los tejidos (Dashner-Titus et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 2023). Esta investigación también se está trasladando a la población de Nuevo México a través de un ensayo clínico intervencionista (NCT03908736) para probar el potencial de los suplementos de zinc para superar el daño del ADN, el estrés oxidativo y la inflamación causados ​​por la exposición ambiental a metales en las comunidades tribales. La amplia colaboración interprogramática es evidente en la renovada “Evaluación de la toxicidad por exposición a metales de la UNM en tierras tribales en el suroeste (METALS) Programa de capacitación e investigación en ciencias básicas Superfund” (P42ES025589 PI: Lewis). El Centro NIEHS P30 ES032755, “Programa de Ciencias Integrativas de Nuevo México que incorpora la investigación en ciencias ambientales (NM-INSPIRES)” está dirigido por miembros de CMO Blossom (Director) y Hudson (Subdirector) con Campamento (CCPS; Director de Desarrollo Profesional). Este Centro apoya estudios sobre los efectos biológicos de los contaminantes ambientales, incluidos los resultados del cáncer, en el área de captación de Nuevo México. Miembro de la OCM Luo es el director del Núcleo de Bioestadística y Ciencia de Datos. Aunque este Centro, miembro de CMO Castillo colaboró ​​con Campamento para definir el in vivo distribución tisular de poliestireno inyectado o microesferas de polímeros mixtos en ratones; Además, mostraron un metabolismo alterado en el colon, el hígado y el cerebro (García et al., Environ. Health Perspect. 2024). Castillo, Campamento y miembro de CMO In trabajaron juntos para mostrar que el fotoenvejecimiento de las microesferas de poliestireno causa alteraciones oxidativas en la fisicoquímica de la superficie y mejora la toxicidad epitelial de las vías respiratorias (El Hayek et al., Toxicol. Sci. 2023). Estos y otros estudios contribuyeron a Castillo's nueva financiación (NIEHS R01ES032037).

Miembro de la OCM Xue está definiendo los mecanismos por los cuales los micronutrientes (p. ej., hierro) y las exposiciones tóxicas (p. ej., microplásticos) afectan la inflamación gastrointestinal y el cáncer. En un estudio reciente, Xue demostró que una eliminación específica del colon del receptor de transferrina (TFRC) mitigaba significativamente la incidencia general de cáncer colorrectal. Demostró que la alteración del TFRC conduce a una reducción de los niveles de hierro en el colon y a la actividad de la tankirasa dependiente del hierro, lo que provocó la estabilización de la proteína de inhibición del eje 2 (AXIN2) y la posterior represión del factor de transcripción 2/ADN polimerasa 𝜷-catenina/c-Myc/E1F. Eje delta1 (POLD1) (Kim et al., Adv. Sci. 2023). Xue También está trabajando para comprender el mecanismo molecular de las células mieloides en la homeostasis inmune y del hierro. En un estudio reciente, demostró que la cadena pesada mieloide de ferritina (FTH1) es necesaria para la colitis y el cáncer colorrectal (CCR) asociado a colitis mediante el mantenimiento de la activación de la señalización STAT3 en condiciones de exceso de hierro (Liu et al., Inflamm. Bowel Dis. 2023 ).

Objetivo 2: Regulación del genoma: definir los mecanismos y vías por los cuales se alteran la estabilidad del genoma, las alteraciones epigenéticas y la regulación transcripcional en las células cancerosas.  Los miembros de la CMO lograron avances significativos en relación con este objetivo. Miembro de la OCM ness está descifrando los eventos moleculares que conducen al carcinoma adenoide quístico (ACC), el segundo tipo más común de tumor de glándulas salivales que también puede surgir en otros tejidos como la glándula lagrimal, la mama y la piel. Utilizando muestras de pacientes con ACC de glándulas salivales primarias, su trabajo ha dado lugar a numerosos resultados importantes que han remodelado nuestra comprensión de los tumores de ACC. En una colaboración reciente con miembros de CMO Kang y Lee y con otros dos Centros Oncológicos del NCI (MD Anderson, Houston TX y Sylvester Cancer Center, Miami, FL), el equipo informó sobre un nuevo biomarcador molecular para identificar a los pacientes con el peor pronóstico (Brayer et al., Cancers 2023). Este trabajo también apoyó la renovación competitiva del R01 de Ness (NIDCR R01DE023222).

Miembro de la OCM Mao está definiendo los mecanismos por los cuales el daño del ADN (p. ej., fotolesiones ultravioleta) y la reparación del ADN impactan la distribución de las mutaciones en el genoma del cáncer. En un estudio reciente, Mao mapeó la formación inducida por la exposición a los rayos UV de fotoproductos raros 6-4 (6-4PP) y fotoproductos atípicos de timidina-adenina (TA) en el ADN. El trabajo demostró que las proteínas unidas a la cromatina alteran significativamente la formación de estos fotoproductos de una manera distinta de las lesiones más comunes del dímero de ciclobutano-pirimidina (CPD) inducidas por rayos UV. Además, el estudio demostró que los puntos de acceso 6-4PP promueven la mutagénesis UV (Bohm et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2023).  Mao También está trabajando para comprender el mecanismo molecular de la reparación por escisión de nucleótidos acoplados a la transcripción (TC-NER), una vía de reparación única que se ocupa del bloqueo de la transcripción (Hoag et al. Environ, Mol. Mutagen. 2024). Una nueva subvención del NCI está investigando la hipótesis de que el factor de iniciación TC-NER, la proteína del síndrome B de Cockayne (CSB), se une a la ARN polimerasa II (Pol II) detenida por daños en el ADN y expulsa el factor de elongación Spt4-Spt5 de Pol II, con lo que cambiar Pol II de la transcripción a la reparación del ADN (NCI R01CA273458).

tomkinson continúa sus estudios centrados en los mecanismos y la regulación de la replicación y reparación del ADN en células cancerosas y no malignas con el objetivo traslacional de desarrollar inhibidores de la ADN ligasa para explotar anomalías en la replicación y reparación del ADN en células cancerosas. Los estudios en curso con el Dr. van Houten (Universidad de Pittsburgh) que examinan los diferentes efectos de la inhibición de la ADN ligasa III mitocondrial sobre la función mitocondrial en células cancerosas y no malignas formaron la base de una renovación exitosa de la subvención (NIEHS R01 ES012512-17, tomkinson PI) con colaboradores miembros de CMO, Mandel y Salmyr. Anteriormente, en colaboración con el Dr. Madhusudan (Universidad de Nottingham), Tomkinson identificó la ADN ligasa I como un indicador de pronóstico y una posible diana terapéutica en el cáncer de ovario. Dado el papel bien establecido de la ADN ligasa I en la replicación del ADN, tomkinson ha examinado los efectos de la deficiencia de ADN ligasa I inducida genética y químicamente. Estos estudios revelaron que hay muy pocos cambios en la asociación de proteínas con el ADN recién sintetizado en ausencia de la ADN ligasa I (Bhandari et al., Sci. Rep. 2023) y que la inhibición química de la ADN ligasa I tiene diferentes efectos en la horquilla de replicación. comparado con la inactivación genética. Una nueva subvención del NCI (NCI R01 CA276837) con co-I Leslie (CT) y miembros de CMO Steinkamp y Salmyr está evaluando la actividad de los inhibidores de la ADN ligasa I en el cáncer de ovario. tomkinson es co-investigador de una subvención del Departamento de Defensa financiada recientemente (W81XWH2210754, Leslie PI) dirigida por Leslie (CT) para determinar los efectos de la reactivación de p53 en el cáncer de endometrio avanzado. tomkinson también es co-investigador de una subvención (NCI U01 CA232505; belinsky PI) para determinar si la capacidad de reparar el ADN dañado inducido por tóxicos transportados por el aire es un predictor de cáncer de pulmón.

Miembros de la OCM Ventilador y Lake colaboró ​​con tomkinson informar sobre nuevos conocimientos sobre cómo la proteína B (CSB) del síndrome de Cockayne, un remodelador de la cromatina dependiente de ATP, colabora con la poli(ADP-ribosa) polimerasa I (PARP1) en la reparación de lesiones oxidativas del ADN. Demostraron que PARP1 y PARP2 promueven el reclutamiento de CSB en el ADN dañado por oxidación. CSB, a su vez, contribuye al reclutamiento de XRCC1 y del factor 1 de PARilación de histonas (HPF1), y promueve la PARilación de histonas para regular la reparación de roturas monocatenarias (SSBR) mediada por PARP1 y PARP2. Su trabajo indica que el SSBR mediado por CSB ocurre principalmente en regiones de ADN que se transcriben activamente, lo que plantea la posibilidad de que el SSBR se ejecute mediante diferentes mecanismos según el estado de la transcripción (Bilkis et al., Nucleic Acids Res. 2023). el equipo de Ventilador y Lake Actualmente están aprovechando dos subvenciones para probar la importancia de la reparación de roturas monocatenarias asociadas a la transcripción (TA-SSBR) en células de cáncer de ovario y evaluar el potencial de abordar este proceso para la terapia contra el cáncer (subproyecto NCI P50CA265793; NCI R21CA286210).

belinsky, La investigación emplea programas interdisciplinarios de ciencia traslacional centrados en gran medida en la epigenética y el cáncer de pulmón y productos alternativos que contienen nicotina y sus efectos sobre la salud. Trabajando con el miembro de CMO, Téllez, demostraron que los aerosoles de productos de cigarrillos electrónicos con sabor inducían la transformación de las células epiteliales bronquiales humanas mediada por la reprogramación del transcriptoma y el metiloma (Tellez et al., Lung Cancer 2023).

Objetivo 3: Señalización celular y el microambiente tumoral: determinar cómo las vías de señalización celular, las actividades celulares y las interacciones entre células se alteran durante el inicio y la progresión del cáncer y dentro del microambiente tumoral.  Miembros de la OCM Steinkamp, ​​Hudson, Ness y Wandinger-Ness, en colaboración con Pankratz (CCPS) y Adams (CT), demostraron que ratones humanizados injertados con células madre hematopoyéticas derivadas de sangre de cordón umbilical CD34+ humanas y portadores de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) establecen un microambiente tumoral inmune como el reportado para pacientes con cáncer de ovario (Steinkamp et al., Cancer Res. Com. 2023). Este modelo humanizado apoya el crecimiento de PDX que conserva la heterogeneidad genética del tumor primario y ejemplifica la morfología del tumor original con la ventaja adicional de crear un microambiente tumoral inmune con infiltración de células mieloides y T humanas. Estos modelos facilitarán investigaciones clínicamente más relevantes sobre el reclutamiento de células inmunitarias, las interacciones entre células cancerosas y células inmunitarias y nuevas terapias. En efecto, Adams (CT) incluyeron este modelo en un proyecto titulado "Estudio piloto de la interacción de los estrógenos con la capacidad de reparación del ADN en la tumorigénesis ovárica", que está financiado por la Ovarian Cancer Alliance of Greater Cincinnati. Este modelo también está siendo utilizado por serda (CT) miembro en una subvención colaborativa del NCI (al 10 percentil) con Steinkamp.

1. lidkeutiliza microscopía de alta resolución y seguimiento de moléculas individuales con lecturas biofísicas y funcionales para interrogar los mecanismos moleculares de señalización de los receptores tirosina quinasas e inmunorreceptores (D. Lidke et al., Cancers (Basilea) 2023). Una subvención MIRA recientemente renovada (NIGMS 2R35 GM126934) financia las investigaciones del laboratorio D. Lidke sobre la dinámica de los eventos de señalización temprana que no se pueden obtener utilizando técnicas bioquímicas tradicionales (basadas en la población). El objetivo central es desarrollar una caja de herramientas única que incluya métodos de microscopía de última generación y lecturas biofísicas y funcionales, en un enfoque integrado para proporcionar una imagen completa de cómo la dinámica proteína-proteína regula la señalización de la tirosina quinasa aguas abajo de los inmunorreceptores. y receptores de factores de crecimiento. En una subvención en curso de MPI con el Dr. Lemon (Yale Cancer Biology Inst.), D.Lidke y miembro de CMO K. Lidke utilizaron seguimiento de partícula única (SPT) e imágenes de transferencia de energía por resonancia de Förster para examinar cómo cada dominio de EGFR contribuye a la oligomerización del receptor y la tasa de difusión del receptor en la membrana celular. Aunque la región extracelular de EGFR es suficiente para impulsar la dimerización del receptor, descubrieron que la desaceleración de EGFR inducida por EGF observada por SPT requiere una oligomerización de orden superior mediada en parte por el dominio de tirosina quinasa intracelular cuando adopta una conformación activa. Estos hallazgos son importantes ya que brindan información importante sobre las interacciones requeridas para los ensamblajes de EGFR de orden superior involucrados en la señalización de EGF (Mudumbi et al., Cell Rep. 2024).

Özbun trabajo extendido que demuestra los efectos antivirales de los inhibidores de MEK aprobados por la FDA en modelos de tejido tridimensionales oncogénicos infectados por el virus del papiloma humano (VPH) en un modelo preclínico murino de tumorigénesis del VPH. Colaborando con el miembro de CMO Kang el equipo mostró importantes efectos antivirales que promueven la regresión tumoral en el modelo de ratón (Luna et al., Antiviral Res. 2023), y recibieron una nueva subvención en colaboración con McConville (CT) y el Dr. Spurgeon (Universidad de Wisconsin, Carbone CCC) para formular y probar inhibidores tópicos de MEK en dos modelos de ratón de precánceres de VPH (NIAID R21 AI176571). Los datos preliminares sobre este proyecto parecen prometedores y el siguiente paso será buscar la aprobación de la FDA de un nuevo fármaco en investigación para IIT destinados a tratar pacientes con cánceres precancerosos inducidos por el VPH.

recluta reciente, palanisamy, estudia las proteínas de unión a ARN (RPB) y su contribución a los patrones de expresión génica en modelos de cáncer oral. Específicamente, este trabajo ha proporcionado avances significativos en la comprensión de la función molecular de los RBP HuR y FXR1 y su papel en la homeostasis epitelial oral y la progresión del cáncer. Un estudio reciente encontró que la eliminación transgénica de HuR (KO) no logró formar tumores orales en un modelo de cáncer inducido por carcinógenos. Los tumores HuR-KO mostraron menos células T reguladoras CD4+CD25+FoxP3+, más células T CD8+ y un volumen tumoral más pequeño, lo que sugiere que HuR puede amortiguar la respuesta inmune durante la progresión del cáncer oral. Los animales HuR KO tenían menos Tregs y niveles más altos de IFN que los ratones WT con tumores, lo que sugiere una acción anticancerígena. Finalmente, el inhibidor de HuR pamoato de pirvinio redujo la carga tumoral al aumentar la infiltración de CD8+ sobre CD4+, lo que sugiere efectos anticancerígenos y ofrece un nuevo tratamiento para HNSCC (Majumder et al., Oral Oncol Rep. 2024). Palanisamy También descubrieron que la proteína metiltransferasa PRMT5 desempeña un papel en el procesamiento de la metilación de la arginina de la proteína de unión a ARN, FXR1, que a su vez aumenta su capacidad de unión a ARN. El proceso de R-metilación mejora la estabilidad del FXR1 y facilita la expresión de genes en células cancerosas orales (Vijayakumar et al., Nucleic Acids Res. 2024). Estos hallazgos llevaron a una nueva comprensión de cómo una red de RBP media la actividad genética postranscripcional que participa en funciones biológicas y se dirige al ARNm, miARN, ARN largo no codificante y proteínas.

Marchetti ha estado investigando más a fondo el reciente descubrimiento del laboratorio de una firma genética de proteínas ribosomales de células tumorales circulantes (CTC) de subunidades grandes/pequeñas (RPL/RPS) directamente relacionada con la aparición de metástasis cerebral de melanoma (MBM). El descubrimiento de la firma del gen CTC RPL/RPS de MBM es relevante porque la variabilidad en la composición ribosómica da como resultado la generación de un "onco-ribosoma" que impulsa una mayor traducción, proliferación celular y tumorigénesis mediante la modulación de las vías de señalización oncogénica. Esto sugiere que la máquina de traducción celular puede tener otra capa de regulación de la expresión génica que refina el pronóstico asociado a CTC. La biogénesis de ribosomas es un proceso altamente coordinado entre las proteínas RPL/RPS y los factores de ensamblaje de ARNr. Esto implica una vulnerabilidad específica de las CTC y sugiere que la focalización de la biogénesis ribosomal afecta significativamente los estados metastásicos de las CTC. Estos hallazgos proporcionan el conducto para la traducción a la clínica y sientan las bases para el desarrollo de agentes terapéuticos para mejorar la atención de los pacientes con melanoma, en particular la MBM. Siguiendo esta idea, en colaboración con Tawfik (CT), identificaron proteínas ribosómicas específicas que impulsan la MBM y la metástasis extracraneal a través de las CTC. La doble orientación de la traducción y proliferación celular evitó la metástasis de subconjuntos de CTC agresivos con alta expresión de RPL/RPS. Es importante destacar que informaron un nuevo análisis del flujo metabólico en tiempo real de las CTC de melanoma derivadas de pacientes y la alteración del metabolismo de los carbohidratos durante la traducción alterada en un clon derivado de CTC de melanoma (Bowley et al., Cancers (Basel) 2023).