PASO hacia el futuro del tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico
El sueño de todo investigador es descubrir algo innovador en su campo y seguir construyendo sobre ese descubrimiento. En el Centro de Ciencias de la Salud de la UNM, estamos viviendo ese sueño al desarrollar un fármaco novedoso basado en la enzima STEP, que tiene potencial para convertirse en el futuro del tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico.
STEP, también conocido como Ptpn5 (proteína tirosina fosfatasa, tipo no receptor 5) es una tirosina fosfatasa específica de neuronas y enriquecida en el cerebro. La función y futura utilidad de esta enzima ha sido objeto de estudio en el Laboratorio Surojit Paul; nuestro trabajo ha sido financiado por los Institutos Nacionales de Salud desde 2005.
Con el tiempo, descubrí que STEP brinda neuroprotección contra un traumatismo cerebral agudo, como un accidente cerebrovascular isquémico (basado en coágulos). La pérdida de la función del STEP endógeno tiene efectos devastadores en el resultado del accidente cerebrovascular. Pero cuando se restaura la función STEP, el daño por accidente cerebrovascular se reduce significativamente en modelos animales.
Hoy en día, no existen tratamientos adecuados para revertir el daño causado por un accidente cerebrovascular isquémico, que ocurre cuando el flujo de sangre a un área del cerebro se detiene debido a coágulos en los vasos sanguíneos y comprende el 85 % de todos los accidentes cerebrovasculares. La única posibilidad de prevenir el daño cerebral a largo plazo es un tratamiento rápido con medicamentos anticoagulantes como TPA o la eliminación de coágulos en un centro integral de accidentes cerebrovasculares como el Hospital UNM.
Los signos de accidente cerebrovascular deben reconocerse y tratarse de inmediato para recuperar los déficits mentales y físicos, lo que puede ser un desafío para los pacientes mayores e incluso los adultos jóvenes, así como aquellos que viven lejos del hospital. Muchas vidas se interrumpen o se alteran para siempre debido a la falta de un tratamiento eficaz.
Pero hay esperanza de la investigación que surge de nuestro laboratorio en Albuquerque.
Nuestra investigación preclínica sugiere que un medicamento derivado de STEP desarrollado en el Centro de Ciencias de la Salud de la UNM podría proporcionar protección contra el daño cerebral inducido por accidente cerebrovascular isquémico, incluso cuando se administra varias horas después de que se produzca un accidente cerebrovascular.
Validación de que STEP protege el cerebro
En mi laboratorio, descubrimos que la activación rápida de la enzima STEP endógena después de un accidente cerebrovascular isquémico brinda una neuroprotección inicial, mientras que la degradación de la enzima STEP activa con el tiempo conduce a la pérdida de sus efectos neuroprotectores, lo que deja al cerebro vulnerable al daño a través de la activación secundaria de cascadas perjudiciales.
Para estudiar más a fondo el papel neuroprotector de STEP, eliminamos el gen STEP del ratón para generar un golpe de gracia STEP. La supresión genética de STEP en ratones conduce a la exacerbación de la lesión cerebral y los déficits neurológicos después de un accidente cerebrovascular isquémico leve, que es devastador. Esta investigación valida que STEP está implicado en la neuroprotección del cerebro frente a agresiones agudas.
Los datos traslacionales de STEP son prometedores
Entonces, comencé a preguntarme cómo podríamos restaurar STEP y sus funciones protectoras para reducir la carga del accidente cerebrovascular en el cerebro—y potencialmente restaurar funciones motoras y cognitivas críticas perdidas debido a un accidente cerebrovascular.
En primer lugar, analizamos la función de los distintos dominios de la enzima STEP. Con base en los hallazgos, identificamos y modificamos una pequeña región de la enzima para desarrollar un péptido recombinante derivado de STEP que puede:
- Cruzar la barrera hematoencefálica
- Resistir la degradación
- Entrar en las neuronas en el cerebro
- Administrarse mediante inyección intravenosa (IV)
Esta diana terapéutica patentada derivada de STEP ha demostrado ser eficaz para reducir el daño cerebral causado por un accidente cerebrovascular isquémico cuando se administra al inicio de los síntomas o varias horas después en modelos de accidente cerebrovascular en roedores.
UNM HSC alberga una unidad de imágenes por resonancia magnética (MRI) exclusiva para animales, una modalidad de imágenes no invasiva bien establecida que se utiliza en la práctica clínica para evaluar el daño cerebral en pacientes con sospecha de accidente cerebrovascular. La evaluación de resonancias magnéticas de modelos de roedores de accidente cerebrovascular tomadas 24 horas, dos semanas y cuatro semanas después del tratamiento posterior al accidente cerebrovascular con el péptido derivado de STEP muestra que el tratamiento con péptido puede reducir la extensión de la lesión cerebral inducida por accidente cerebrovascular.
Los estudios funcionales muestran además que el tratamiento con el péptido puede mejorar la función motora, la función sensorial, el equilibrio y la memoria, todo lo cual puede perderse después de un accidente cerebrovascular en humanos.
Ahora nos estamos aventurando en la investigación utilizando modelos animales que imitan los factores de riesgo humanos para el accidente cerebrovascular, específicamente la hipertensión y el envejecimiento, que hacen que las personas sean más vulnerables al accidente cerebrovascular y aumentan la gravedad de los resultados del accidente cerebrovascular. Nuestro objetivo es determinar cómo cambia la expresión y la actividad de STEP en estas condiciones y qué efecto tienen en los resultados del accidente cerebrovascular.
Tanto en animales ancianos como hipertensos, observamos una pérdida significativa en la función de la actividad STEP en el cerebro, lo que sugiere que dicha pérdida de actividad STEP podría desempeñar un papel clave en la progresión del resultado del accidente cerebrovascular en estas condiciones.
De acuerdo con esta hipótesis, la gravedad del resultado del accidente cerebrovascular en modelos de roedores de hipertensión aumenta significativamente después de la inducción del accidente cerebrovascular isquémico, mientras que la restauración de la actividad de STEP con la administración intravenosa del péptido derivado de STEP mejora el resultado del accidente cerebrovascular al reducir la extensión del daño cerebral y la mortalidad.
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Investigaciones futuras, incluidos posibles ensayos en humanos
Mi laboratorio ha iniciado estudios adicionales para evaluar la actividad STEP y los resultados del accidente cerebrovascular en modelos animales de diabetes, otro factor de riesgo importante para el accidente cerebrovascular.
Mi objetivo es eventualmente ir a ensayos clínicos en humanos con este potente fármaco neuroprotector. Hay varias regulaciones que cumplir primero: los estudios adicionales que utilizan modelos animales deben evaluar los efectos tóxicos potenciales del fármaco en otros órganos antes de cualquier ensayo clínico.
El accidente cerebrovascular es una de las principales causas de muerte y discapacidad en todo el mundo. En los EE. UU., alguien sufre un derrame cerebral cada 40 segundos y alguien muere a causa de un derrame cerebral cada 3.5 minutos. Combinando los costos de atención médica y los días de trabajo perdidos, el costo económico del accidente cerebrovascular es de casi $ 53 mil millones en los EE. UU.
Si nuestro nuevo fármaco resulta eficaz en futuros ensayos en humanos, existe la posibilidad de aliviar significativamente las cargas personales y financieras del accidente cerebrovascular y mejorar la calidad de vida de miles de personas en todo el mundo.